ДНК содержит не только генетический, но и гистонный код. Гистоны направляют ферменты в нужные участки генома. Генетики выяснили, как именно некоторые «упаковочные» белки влияют на работу генов.
Ученые из Университета Эмори (Emory University School of Medicine) определили структуру двух ферментов, которые служат для белков-гистонов настройщиками. Фактически, генетики сделали шаг к пониманию сути гистонной регуляции генома.
Упаковка влияет на содержимое
ДНК в ядре клетки содержится в очень компактном виде именно потому, что связана с белками-гистонами. Упаковка происходит так, что спираль ДНК наматывается на комплекс белков, как на катушку.
Гистоны играют очень важную роль: в определенный момент времени они открывают доступ к одним участкам ДНК и закрывают к другим. Выбор зависит от химической модификации гистонов, а важнейший способ их химической модификации – это присоединение и отсоединение метильных групп (метилирование и деметилирование). А этими процессами управляют ферменты.
Группа под руководством Сяодун Чэн (Xiaodong Cheng), профессора биохимии из Университета Эмори, использовала рентгеновскую кристаллографию, чтобы выявить архитектуру двух ферментов под названием PHF8 и KIAA1718. Оба фермента работают как деметилазы гистонов – они удаляют из них метильные группы. Помимо основы, на которую наматывается ДНК, гистоны имеют свободный участок в виде торчащего наружу «хвоста». Именно на этот хвост ферменты навешивают метильные группы. Одни навешивают, а другие – убирают. Ферменты деметилазы PHF8 и KIAA1718 как раз занимаются последним.
Шаг к пониманию гистонного кода
Анализ показал, что оба фермента состоят из двух функциональных модулей. Ученые разобрались и в том, как эти модули совместно работают. Один модуль захватывает хвост гистона с навешенными на него метильными группами, а другой отсоединяет те или иные метильные группы. В то же время исследователи обнаружили и определенные различия в работе PHF8 и KIAA1718.
Положение метильных групп в гистонах несет информацию, которую гистоны передают на ДНК. Благодаря ему в процессе развития организма одни гены начинают работать, другие прекращают. Оно же обеспечивает и неодинаковую работу генов в клетках разных тканей, например, нервных или мышечных. Некоторые ученые полагают, что можно говорить даже о «гистоном коде» по аналогии с генетическим кодом.
Чтобы объяснить, как работает химическая модификация гистонов, Чэн приводит такую аналогию: «Представьте, что вам надо найти книгу в библиотеке. Для этого вам нужна подсказка, в каком шкафу и на какой полке ее искать. Так и системы, которые считывают информацию с ДНК, нуждаются в руководстве, какое место в ДНК сейчас надо читать».
Понимать «гистонный код» важно и для решения практических задач в области медицинской генетики. Например, известно, что мутация гена, кодирующего фермент PHF8, вызывает наследственную задержку умственного развития. Если досконально разобраться в том, как работает фермент, можно предложить способы борьбы с болезнью.
Статья о важности упаковки в молекулярном мире опубликована в журнале Nature Structural and Molecular Biology.
