Механизм связывания никотина и нейрорецепторов сложился в четкую и понятную до конца 3D-модель. На ее основе авторы собираются разработать никотиновый заменитель, работающий как лекарство, и тем самым наконец победить зависимость от курения.
По данным британских врачей, избавить человека от никотиновой зависимости даже сложнее, чем от героиновой. В международной медицинской практике используются никотинзаместительная терапия (никотиновые пластыри, конфеты, жевательные резинки) или антидепрессанты. Впрочем, если кому-то некуда девать деньги (или не очень хочется бросать), существуют и другие «препараты», которые не имеют побочных действий: вода, гипноз, оттягивание за уши и прочие «рефлексотерапевтические» хлопки, шлепки и пинки. Одним словом, навешивание лапши на уши. Стоимость «курса лечения», который порой продолжается всего лишь час, достигает 7000 рублей. Корреспондент Infox.ru лично убедился во всем вышесказанном, обратившись в несколько известных клиник «за помощью».
Почему «лапша» не лечит
Никотин -- сильнотоксичный алкалоид. В различных количествах он содержится в листьях пасленовых растений. Больше всего никотина содержится в листьях табака -- до 8% от сухой массы. В чистом же виде при комнатной температуре никотин -- маслянистая жидкость. Сгорает он в сигарете при температуре ниже точки кипения (никотиновые пары воспламеняются даже при температуре 95°С). Поэтому курящий человек получает ничтожно малую долю никотина от той, что содержится в листьях табака. Тем не менее остатков алкалоида достаточно, чтобы вызвать известные физиологические эффекты и привыкание.
Никотин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, а значит, попадать непосредственно в клетки мозга. Не все жизненно важные вещества имеют прямой доступ к «центру управления» и связываются с нейронами только через систему молекулярных «курьеров», «послов» и «сопроводителей». Никотин же попадает в нейроны менее чем через десять секунд после вдоха табачного дыма. Он влияет на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды, вызывает ощущение легкой эйфории.
Попадая в мозг, никотин воздействует на один из подтипов ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), которые обеспечивают передачу нервного импульса через синапсы. Гипнозом такое не исправишь.
Никотиновый рецептор
nAChR имеет пентаметрическую конфигурацию и состоит из α4- и β2-субчастиц. Именно они имеют наибольшее значение в образовании никотин-рецепторных связей и формировании зависимости. Предсказали существование такого катионного центра и водородной связи, которые и участвуют в никотин-рецепторном взаимодействии, Бирс (Beers WH) и Рейх (Reich E) в 1970 году. С тех пор ученые проявляют повышенный интерес к нейрорецепторам и веществам, которые связываются с активным центром. Ведь активировать передачу нервного сигнала через nAChR способен не только никотин, но и структурно и функционально идентичные вещества (агонисты никотина).
Научный интерес порожден не только академическим любопытством. Известно, что никотиновые ацетилхолиновые нейрорецепторы влияют на функционирование мозга, участвуют в формировании зависимости и вовлечены в дегенеративные изменения мозга при болезни Альцгеймера и шизофрении. Поэтому, синтезировав безопасное вещество, похожее на никотин, биохимики решат сразу несколько медицинских проблем.
За прошедшие годы ученые исследовали молекулярный остов никотиновых агонистов и создали фундаментальную молекулярную модель веществ, которые могут взаимодействовать с нейрорецепторами. Функциональное ядро полученной модели состоит из катиона азота (N+) и водородного акцептора. Установлено, что катионный центр (N+) взаимодействует с одной из аминокислот нейрорецептора -- триптофаном. Основной секрет, к разгадке которого теперь удалось подобраться американским ученым, состоял в том, с чем именно взаимодействует водородный акцептор.
Тайна акцептора
Изучали структуру связи между никотином и нейрорецептором Анджела Блюм (Angela Blum), Генри Лестер (Henry Lester) и Дэннис Доэрти (Dennis Dougherty) из Калифорнийского технологического института (California Institute of Technology). Результаты исследования ученые опубликовали в статье Nicotinic pharmacophore: The pyridine N of nicotine and carbonyl of acetylcholine hydrogen bond across a subunit interface to a backbone NH, PNAS.
Авторы провели эксперимент с агонистом никотина и синтетическими аминокислотами, которые структурно и функционально схожи с рецепторными аминокислотами. Биохимикам удалось зафиксировать водородную связь, которая и была предсказана теоретическими расчетами еще 40 лет назад. На основе полученных результатов ученые создали трехмерную модель никотин-рецепторного взаимодействия. На картинке видно, что связующим звеном между молекулярными участниками никотиновой зависимости является молекула воды. Она образует прочные водородные связи между никотином и аминокислотами нейрорецептора.
Описанное исследование позволяет ученым разработать вещества, которые будут взаимодействовать с нейрорецепторами и вызывать необходимые фармакологические эффекты. Вещество должно иметь конфигурацию молекулы никотина, но оказывать совершенно иное -- лечебное действие. Учитывая, что nAChR вовлечены в формирование зависимости и сопряжены с шизофренией и болезнью Альцгеймера, становится понятно, что эксперимент имеет не только академическую ценность, но и конкретное медицинское применение.
